5 Amino 1MQ Peptid a epigenetické preprogramovanie v starnúcich bunkách

Metabolické génové siete reagujú na inhibíciu NNMT

Štúdie využívajúce analýzu génovej expresie ukazujú, že blokovanie NNMT spôsobuje zmeny v mnohých metabolických dráhach súčasne. Po liečbe stúpa produkcia génov kódujúcich enzýmy, ktoré pomáhajú s oxidáciou mastných kyselín, mitochondriálnym dýchaním a metabolizmom glukózy. Zmena na katabolický metabolizmus, ktorý rozkladá uložené živiny na energiu, sa líši od anabolického zamerania, ktoré je bežné v tkanivách, ktoré sú staré alebo metabolicky nefunkčné.

Táto schopnosť kontrolovať veci sa prejavuje tým, ako peptid ovplyvňuje receptory aktivované -proliferátormi peroxizómov (PPAR). PPAR majú na starosti riadenie metabolizmu lipidov.

Robia to tak, že riadia činnosť mnohých génov, ktoré ukladajú a využívajú tuk. Vedci zistili, že blokovanie NNMT môže zvýšiť hladiny NAD+ a aktivitu SIRT1, čo môže zmeniť aktivitu PPAR. To môže aktivovať gény, ktoré pomáhajú rozkladať tuk a zároveň znižovať gény, ktoré vytvárajú tuk. Pokles tukového tkaniva a zlepšenie lipidových profilov pozorované v experimentálnych modeloch môže byť spôsobené týmto metabolickým preprogramovaním.

Ošetrenie 5 amino 1mq peptidom tiež mení expresiu génov v mitochondriách. Ako ľudia starnú, ich mitochondriálna aktivita zvyčajne klesá. Je to preto, že gény, ktoré kódujú zložky dýchacieho reťazca a mitochondriálne udržiavacie proteíny, sú exprimované menej. Zdá sa, že peptid zastaví tento pokles zvýšením NAD+ a zapnutím sirtuínov. To zvyšuje gény, ktoré sú dôležité pre produkciu a aktivitu mitochondrií. Lepšia mitochondriálna kapacita znamená väčšiu produkciu energie v bunkách a menej oxidačného stresu, čo je oboje dobré pre tkanivá, ktoré starnú.

Dráhy reakcie na zápal a stres

Známkou starnutia je chronický zápal nízkeho stupňa{0}}, ktorý je čiastočne spôsobený zmenami vo vzorcoch génovej expresie, ktoré podporujú signalizáciu spôsobujúcu zápal. Výskumníci, ktorí sa zaoberali tukovým tkanivom obéznych ľudí,-ktorí metabolicky rýchlejšie starnú-zistili, že liečba 5-amino 1mq peptidom znižuje hladiny zápalových cytokínov, ako sú TNF- a IL-6. Zdá sa, že tento protizápalový účinok je spôsobený viac ako jednou vecou, ​​ako je napríklad SIRT1-dependentná inhibícia NF-κB, ktorá je kľúčovým regulátorom expresie zápalových génov.

Keď je NNMT blokovaný, gény stresovej reakcie tiež menia spôsob ich expresie. Bunky sú neustále namáhané vecami, ako je poškodenie kyslíkom, nesprávne poskladanie bielkovín a poškodenie DNA.

To, ako dobre dokážu reagovať, ovplyvňuje ich schopnosť prežiť a vykonávať svoju prácu. Peptid zvyšuje expresiu génov, ktoré vytvárajú antioxidačné enzýmy, molekulárne chaperóny a proteíny na opravu DNA. To robí bunky silnejšími. Táto vyššia odolnosť voči stresu môže pomôcť vysvetliť, prečo sa zdá, že bunky fungujú normálne, keď starnú.

Spôsob, akým tieto zmeny génovej expresie spolupracujú, naznačuje, že 5-amino 1mq peptid nielen mení samostatné dráhy, ale skôr spúšťa proces preprogramovania buniek, ktoré spolupracujú. Keď aktivita NAD⁺ a sirtuínu stúpa, aktivujú sa transkripčné faktory. Tieto transkripčné faktory potom riadia siete génov, ktoré menia bunkový metabolizmus, znižujú zápalový tonus a zvyšujú toleranciu stresu. Tento účinok na celý systém je to, čo odlišuje metabolickú liečbu od farmaceutických metód, ktoré sú užšie zamerané.

Metabolický stav bunky má veľký vplyv na jej epigenetickú krajinu. Metabolity nie sú len palivom, ale sú aj signálnymi molekulami a miestami, kde môžu nastať epigenetické zmeny. Kedy5 aminokyselín 1 mqpeptidmení bunkový metabolizmus blokovaním NNMT, mení aj dostupnosť kľúčových metabolitov, ktoré riadia epigenetické procesy. Tým sa spustí reťazec zmien, ktoré sa navzájom ovplyvňujú.

NAD+ je v centre tohto spojenia medzi metabolizmom a epigenetikou. NAD+ robí viac než len prenášanie elektrónov počas výroby energie. Pôsobí tiež ako zdroj sirtuínov a iných enzýmov, ktoré požierajú NAD+ a menia históny na kontrolu génovej expresie. Ako ľudia starnú, ich hladiny NAD⁺ klesajú, čo ovplyvňuje tieto epigenetické kontrolné systémy a pomáha spôsobiť zmeny v génovej expresii, ktoré prichádzajú so starnutím. 5 amino 1mq peptid pomáha udržiavať metabolickú základňu potrebnú pre správnu epigenetickú kontrolu tým, že blokuje NNMT a chráni cestu záchrany NAD+.

Ďalšou dôležitou súčasťou tohto metabolického posunu je, že bazény SAM sú udržiavané v bezpečí. Keď je aktivita NNMT vysoká, hladiny SAM klesajú, čo obmedzuje schopnosť bunky vykonávať metylačné reakcie. Vzorce metylácie DNA sa pokazia, čo môže spôsobiť zapnutie alebo vypnutie génov nesprávnym spôsobom. Je tiež dôležité, aby mohla prebiehať metylácia histónov, pretože zmena určitých aminokyselín môže zapnúť alebo vypnúť gény. Liečba peptidom udržuje hladiny SAM stabilné, čo pomáha metylačným procesom potrebným na udržanie epigenetických vzorcov pod kontrolou.

Prostredníctvom acetylácie histónov ovplyvňuje dostupnosť acetyl-CoA aj epigenetickú reguláciu. Táto zmena zvyčajne pomáha génom pracovať lepšie tým, že uvoľňuje štruktúru chromatínu, čo uľahčuje prístup k DNA pre transkripčné mechanizmy. Inhibícia NNMT spôsobuje zmeny v metabolizme, ktoré ovplyvňujú produkciu a využitie acetyl-CoA, čo by mohlo ovplyvniť vzory acetylácie. Zdá sa, že peptid jemne-vylaďuje rovnováhu medzi acetyláciou histónu a deacetyláciou zvýšením aktivity sirtuínu, ktorý odstraňuje acetylové skupiny. To zlepšuje vzorce génovej expresie pre metabolické zdravie.

Usporiadanie chromatínu, čo je DNA zabalená vo vnútri jadra, je kľúčovým faktorom pri rozhodovaní o tom, ktoré gény sa môžu uvoľniť. Ako starneme a náš metabolizmus prestáva správne fungovať, mení sa organizácia chromatínu spôsobom, ktorý sťažuje prístup ku génom, ktoré pomáhajú udržiavať náš metabolizmus zdravý, a môžu vpustiť gény, ktoré spôsobujú zápal a bunkovú smrť. 5 amino 1mq peptid mení štruktúru chromatínu mnohými spôsobmi, ktoré sú všetky navzájom spojené.

Zmeny histónov, ktoré sú riadené sirtuínmi, sú veľmi dôležité pre remodeláciu chromatínu. SIRT1 znižuje acetylovú skupinu na určitých lyzínových zvyškoch v históne H3. Vďaka tomu je štruktúra chromatínu v niektorých genómových oblastiach hustejšia a v iných je ľahšia. Táto selektívna prestavba pomáha nastaviť vzory génovej expresie, ktoré sú dobré pre metabolické zdravie. Výskumníci zistili, že zvýšená aktivita SIRT1, ku ktorej dochádza, keď je NNMT blokovaný a hladiny NAD+ stúpajú, mení dostupnosť chromatínu na miestach metabolických génov. Vďaka tomu je viac génov aktívnych pri spaľovaní tukov a mitochondriálnej funkcii.

Keď rôzne zmeny histónu spolupracujú, vytvorí sa zložitý regulačný kód. Metylácia lyzínu 4 histónu H3 (H3K4me3) zvyčajne ukazuje oblasti, kde sú gény aktívne regulované, zatiaľ čo metylácia lyzínu 9 (H3K9me3) alebo metylácia lyzínu 27 (H3K27me3) zvyčajne ukazuje oblasti, kde gény nie sú regulované. Enzýmy, ktoré pridávajú alebo odstraňujú tieto značky, potrebujú určité metabolické kofaktory. Napríklad metyltransferázy potrebujú SAM a demetylázy potrebujú NAD+ alebo -ketoglutarát. 5 amino 1mq peptid nepriamo mení prostredie modifikácie histónov a v dôsledku toho aj štruktúru chromatínu ovplyvnením prítomnosti týchto metabolitov.

Metabolické podnety tiež ovplyvňujú komplexy remodelácie chromatínu, čo sú proteínové stroje, ktoré pohybujú nukleozómy. Niektoré z týchto komplexov sú riadené priamo sirtuínmi alebo inými enzýmami, ktoré sa spoliehajú na NAD+. Ak je NNMT blokovaný, bunkový metabolizmus sa zmení na lepší stav.

To môže spôsobiť, že tieto remodelačné komplexy zmenia spôsob, akým fungujú, čo môže pomôcť preusporiadať štruktúru chromatínu. Výsledkom je reorganizácia genómu, ktorá uľahčuje prístup k biologicky užitočným génom a zároveň možno vypne tie, ktoré spôsobujú zlyhanie.

Metabolické modely starnutia ukazujú, že chromatín sa časom menej organizuje, čo vedie k väčšiemu „hluku“ v génovej expresii (gény, ktoré by mali byť tiché, sú zapnuté, keď by nemali byť) a gény, ktoré by mali byť aktívne, sú vypnuté, keď by nemali byť. Liečby, ktoré zlepšujú metabolické zdravie, môžu tieto zmeny často čiastočne vrátiť späť, čím sa vrátia vzorce organizácie chromatínu, ktoré sú skôr ako v mladosti. Aj keď je stále ťažké priamo sa pozrieť na štruktúru chromatínu po ošetrení 5 amino 1mq peptidom, zmeny v génovej expresii a metabolickej funkcii naznačujú, že chromatín sa mení zmysluplným spôsobom.