Injekcia pasireotidu

1. Účinok proti sekrécii
Antisekrečný účinok pasiretidu je jeho najzákladnejším a hlavným farmakologickým účinkom. Somatostatínový receptor (SSTR) patrí do superrodiny receptorov spojených s G proteínom (GPCR). Keď sa pasireotid naviaže na SSTR na povrchu membrány buniek hypofýzy, pankreatických beta buniek, črevných endokrinných buniek a neuroendokrinných nádorových buniek, môže aktivovať s ním spojený proteín Gi/GO typu G, čím inhibuje aktivitu adenylylcyklázy (AC), čo vedie k významnému zníženiu hladín intracelulárneho adenozínmonofosfátu (cAMP). Ako kľúčový druhý posol môže zníženie koncentrácie cAMP ďalej inhibovať aktiváciu proteínkinázy A (PKA), znížiť transkripciu génov súvisiacich so syntézou hormónov a uvoľňovanie hormonálnych granúl, čím sa dosiahne silná inhibícia sekrécie viacerých hormónov.

Konkrétne môže Paxiretide účinne inhibovať sekréciu nasledujúcich hormónov:
Rastový hormón (GH): V bunkách adenómu rastového hormónu hypofýzy pasiretid inhibuje syntézu a uvoľňovanie GH znížením hladín cAMP a zároveň inhibuje sekréciu rastového hormónu indukovanú hormónom uvoľňujúcim rastový hormón (GHRH) -. Tento účinok bol plne overený experimentmi in vitro. V primárnej kultúre buniek hypofýzy potkanov môže pasiretid účinne inhibovať uvoľňovanie GH indukované GHRH s polovičnou maximálnou inhibičnou koncentráciou (IC50) iba 0,4 nM, čo je oveľa lepšie ako oktreotid (IC50 je asi 3-5 nM), čo plne demonštruje vynikajúcu účinnosť inhibície pasiretide.
Inzulínu podobný rastový faktor-1 (IGF-I): Po inhibícii sekrécie GH sa stimulačný signál pre pečeňovú syntézu IGF-I oslabí a hladina IGF-I v sére sa zodpovedajúcim spôsobom zníži. U pacientov s akromegáliou môže pokles hladín IGF-I po liečbe paklitaxelom typicky dosiahnuť 40 % – 60 %.

Kortikotropín stimulujúci hormón (ACTH): V bunkách adenómu hypofýzy ACTH pacientov s Cushingovou chorobou pasiretid silne inhibuje sekréciu ACTH prostredníctvom signálnej dráhy sprostredkovanej SSTR5. V dôsledku vysokej nadmernej expresie SSTR5 a nízkej expresie SSTR2 v ľudských adenómoch ACTH ultra-vysoká afinita pasiretidu k SSTR5 výrazne prevyšuje tradičných selektívnych agonistov SSTR2 (ako je oktreotid) v inhibícii ACTH.
Iné hormóny: Pachirid môže tiež inhibovať sekréciu rôznych gastrointestinálnych a pankreatických endokrinných hormónov, ako je inzulín, glukagón, gastrín, vazoaktívny intestinálny peptid (VIP), serotonín atď. Práve pre jeho inhibičný účinok na sekréciu inzulínu sa vysoká hladina cukru v krvi stala najbežnejšou a týka sa nežiaducich reakcií paklitaxelu (pozri časť 6 pre diskusiu o bezpečnosti).

Je potrebné zdôrazniť, že šírka antisekrečného spektra pasiretidu ďaleko presahuje tradičné analógy somatostatínu. Oktreotid a lanreotid sa zameriavajú hlavne na SSTR2, s nízkou afinitou k SSTR1, 3 a 5; A Pasiretide má vysokú afinitu na nanomolárnej úrovni k SSTR1/2/3/5 (hodnoty pKi 8,2/9,0/9,1/9,9), čo znamená, že môže mať antisekrečné účinky prostredníctvom viacerých signálnych dráh receptorov súčasne, čím prekonáva lieky prvej generácie z hľadiska hĺbky a šírky hormonálnej inhibície.

2. Antiproliferatívne a proapoptotické účinky
Farmakologická hodnotainjekcie pasireotidunie je obmedzený na hormonálnu inhibíciu. Stále viac výskumov ukazuje, že liek má tiež významné antiproliferatívne a proapoptotické aktivity, čo mu dáva jedinečné výhody v oblasti liečby nádorov.
(1) Antiproliferatívny mechanizmus

Antiproliferatívny účinok pasiretidu sa dosahuje najmä prostredníctvom nasledujúcich molekulárnych dráh:

Inhibícia dráhy cAMP/PKA: Po aktivácii SSTR inhibícia adenylátcyklázy sprostredkovaná Gi proteínom nielen znižuje hladiny cAMP, aby sa inhibovala sekrécia hormónov, ale ovplyvňuje aj expresiu regulačných proteínov bunkového cyklu (ako sú cyklín D1 a cyklín E) inhibíciou aktivity PKA, čím blokuje bunky vo fáze G0/G1 a inhibuje bunkovú proliferáciu.

Regulácia dráhy MAPK/ERK: Pachirid môže aktivovať proteín tyrozínfosfatázy (ako je SHP-1) prostredníctvom SSTR2 a SSTR5, defosforylovať a inhibovať signalizačnú kaskádu Ras/Raf/MEK/ERK, ktorá je jedným z kľúčových hnacích faktorov bunkovej proliferácie.

Inhibícia dráhy PI3K/Akt/mTOR: Štúdie ukázali, že pasirid môže downregulovať aktivitu signálnej dráhy PI3K/Akt, čím inhibuje funkciu komplexu mTOR 1 (mTORC1), znižuje syntézu proteínov a rast buniek.

(2) Mechanizmy podpory apoptózy
Mechanizmus indukcie apoptózy nádorových buniek pasiretidom zahŕňa synergický efekt viacerých signálnych dráh:
Mitochondriálna dráha (endogénna dráha): Pachirid môže upregulovať expresiu proapoptotického proteínu Bax a downregulovať expresiu antiapoptotického proteínu Bcl-2, čo vedie k zníženiu mitochondriálneho membránového potenciálu, uvoľneniu cytochrómu C do cytoplazmy, aktivácii kaskádovej reakcie kaspázy-9/kaspázy-3 a v konečnom dôsledku k indukcii apoptózy.

Dráha receptora smrti (exogénna dráha): Niektoré štúdie naznačujú, že pasiretid môže upregulovať expresiu receptorov Fas/FasL a TRAIL na povrchu nádorových buniek, čím aktivuje exogénnu apoptotickú dráhu.

(3) Nezávislosť proti sekrécii a proti proliferácii
Mimoriadne dôležitým objavom je, že účinky paklitaxelu proti sekrécii ACTH a proti proliferácii buniek v adenómoch ACTH ľudskej hypofýzy sú dva nezávislé mechanizmy. To znamená, že aj v prípadoch, keď je sekrécia hormónu účinne inhibovaná, pasiretid môže stále nezávisle zohrávať úlohu pri znižovaní objemu nádoru, čo má významné klinické dôsledky pre ochorenia, ako je Cushingova choroba, ktorá si vyžaduje dlhodobú{1}}liečbu -, pacienti môžu nielen dosiahnuť biochemickú úľavu, ale môžu dosiahnuť aj podstatné zmenšenie nádoru.

3. Protizápalové a analgetické účinky
V posledných rokoch pritiahla potenciálna terapeutická hodnota paklitaxelu pri zápalových ochoreniach širokú pozornosť výskumníkov. SSTR nie je exprimovaný len v endokrinných bunkách, ale je tiež hojne exprimovaný v imunitných bunkách, ako sú makrofágy, T lymfocyty a neutrofily, čo poskytuje molekulárny základ pre protizápalové účinky analógov somatostatínu.
V tejto štúdii sa použil myšací imunitne{0}}sprostredkovaný model artritídy (model K/BxN sérovej metastatickej artritídy) na systematické porovnanie proti-zápalových a analgetických účinkov pasireotidu a oktreotidu a dospela k nasledujúcim kľúčovým zisteniam:

Štúdia publikovaná Imhofom a kol. (2011) v artritíde a reumatizme je míľnikom v tejto oblasti. Táto štúdia odhalila dôležitý rozdiel v mechanizme: hoci pasiretid aj oktreotid môžu mať proti-zápalové a analgetické účinky prostredníctvom SSTR2, pasiretid môže aktivovať širšiu škálu následných signálnych dráh (ako je inhibícia aktivácie NF -κB a zníženie uvoľňovania pro-zápalových cytokínov TNF, 3}IL-17}) súčasnou väzbou na SSTR1/3/5, čím je lepší ako oktreotid, pokiaľ ide o protizápalové a analgetické účinky.
Tento objav tomu nasvedčujeinjekcie pasireotidumôže mať potenciálnu terapeutickú hodnotu pri autoimunitných ochoreniach, ako je reumatoidná artritída a zápalové ochorenie čriev, a je hodný ďalšieho klinického skúmania.